Медикаменты и почки

Острый тубулярный некроз (ОТН) и тубулярная дисфункция. Эти нарушения возникают тогда, когда первичной мишенью становятся клетки тубулярного эпителия. Наиболее частой причиной ОТН, не связанного с действием токсических субстанций, является длительная ишемия почек, которая возникает при тяжелых септических состояниях, дыхательных и циркуляторных расстройствах. Токсические формы ОТН связывают с эндогенными веществами (миоглобином, гемоглобином, легкими цепями миеломных белков) и многочисленными ЛС.

Тубулярная дисфункция характеризуется благоприятным течением, и в основном для восстановления функции почек требуется только отмена нефротоксического агента, тогда как ОТН создает существенную угрозу для жизни пациентов и требует не только отмены ЛС, но и (часто) проведение гемодиализа. ОТН проявляется внезапным снижением СКФ, возникновением азотемии, неспособностью почек регулировать гомеостаз воды, натрия и других электролитов, поддерживать кислотно-основной баланс. Морфологическими признаками ОТН являются альтерация и деструкция тубулярного эпителия. Повреждения эпителиоцитов прежде всего проявляются нарушением полярности расположения ядер и других органелл клеток, дегенерацией и некрозом эпителиоцитов.

Часть токсикантов и продолжающаяся гипокалиемия вызывают набухание эпителиоцитов и их вакуолизацию или образование так называемых цилиндров (гиалиновых, пигментных, эозинофильных, клеточных). Пигментные цилиндры свидетельствуют о гемолизе или рабдомиолизе. Специфических диагностических критериев для ОТН не существует.

Наиболее типичным признаком ОТН является развитие ОПН, что проявляется снижением более чем на 50% СКФ и ростом на 40 мкмоль / л уровня креатинина в сыворотке крови (однако другие патологические состояния, включая преренальную азотемию, гломерулонефрит, острый интерстициальный нефрит, также сопровождаются подобными изменениями). Своевременно распознать ОТН бывает трудно, поскольку сначала объем мочи может и не меняться и только после продления применения нефротоксического агента развивается олигурия. В моче у больных с ОТН оказываются зернистые и эпителиальные цилиндры, клетки почечного эпителия.

Механизмы повреждения канальцевого аппарата почек достаточно разнообразны и включают как прямое токсическое действие ксенобиотиков на клетки канальцев (свободнорадикальные повреждения, нарушения энергопродукции клеток и обмена фосфолипидов, подавление активности критических ферментных систем и др.), так и ишемические повреждения (нарушение кровоснабжения канальцев), поражение воспалительного или обструктивного характера. Тип ксенобиотика определяет специфичность поражения. Так, например, амфотерицин вызывает прямое повреждение мембранного аппарата тубулярных клеток, тогда как тубулотоксическое действие ацикловира и инданавира связано с обструкцией дистальных канальцев нерастворимыми кристаллами этих веществ, а токсическое действие НПВС проявляется повреждением тубулярного эпителия вследствие уменьшения кровоснабжения (вазомоторная тубулопатия).

Ишемическое тубулярное повреждение являются следствием вазоконстрикции, которую вызывают некоторые рентгеноконтрастные средства, амфотерицин, циклоспорин и такролимус. Этот тип поражения характеризуется снижением образования в почках вазодилататоров - PG и оксида азота, а также ростом активности ренина и эндотелина. Возможны также осмолярные повреждения, связанные с накоплением клетками канальцев веществ, которые не подвергаются метаболизму: сахарозы, рентгеноконтрастные средства, маннитол, декстран, крахмал. В результате роста внутренней осмолярности клетки поглощают воду, дальше происходят их набухание и вакуолизация с нарушениями функций и гибелью (осмотический нефроз). Опасность тубулярных повреждений заключается также в том, что вслед за начальным тяжелым повреждением тубулярных клеток может происходить усиление патологического процесса за счет обструкции канальцев цилиндрами и обломками отмерших клеток.

Тубулярные повреждения проявляются такими морфологическими изменениями:

а) повреждением с дегенерацией и коагуляционным некрозом тубулярных эпителиальных клеток (потеря ядер при частичном сохранении контура клеток), кариорексисом и / или кариопикнозом;

б) набуханием тубулярного эпителия (что типично для действия многих нефротоксинов и патологических состояний, которые приводят к длительной гипокалиемии);

в) отставанием тубулярных эпителиоцитов от основной мембраны канальцев;

г) разрушением или потерей каймы тубулярных эпителиоцитов;

д) дилатацией канальцев;

е) интерстициальным отеком с отделением канальцев друг от друга;

ж) наличием цилиндров (гиалиновых, пигментных, эозинофильных, клеточных или гранулярного детрита), а сильно пигментированные цилиндры могут свидетельствовать об отложении гемоглобина или миоглобина;

з) наличием в тубулярном просвете живых и мертвых эпителиоцитов, лейкоцитов и продуктов распада клеток,

и) разрушением базальной мембраны (тубулорексис);

к) позже, на этапе репарации и регенерации - базофильной окраской цитоплазмы тубулярных эпителиоцитов, увеличением гиперхромных ядер, митотических фигур и др.

Тубулярная дисфункция является более легким вариантом повреждения эпителия почечных канальцев и проявляется повреждением тех или иных отделов канальцевого аппарата и соответственно нарушением реабсорбции веществ, транспорт которых осуществляется пораженными отделами канальцевого аппарата. Так, повреждение проксимальных канальцев может вызвать аномалии реабсорбции вроде синдрома Фанкони, который проявляется гипераминоацидурией, натрий- и калийурезом, глюкозурией, бикарбонатурией, фосфатурией, протеинурией и уменьшением экскреции аммиака. Снижение реабсорбции упомянутых веществ чаще является следствием конкуренции за транспортер органических анионов между молекулами ЛС и эндогенными субстратами этого транспортера. Чаще всего нарушения реабсорбции вызывают ЛС, применяемые для лечения СПИДа (тенофовир, цидовир), противоопухолевые средства (ифосфамид и метотрексат), аминогликозиды, противолейкозное средство иматиниб, салицилаты, цисплатин, кадмий, ртуть, хром, свинец и др.

Аминогликозиды действуют на проксимальные канальцы почек. Аккумулируясь в проксимальных канальцах выше определенного критического уровня, они вызывают повреждения клеток и их гибель. Чем больше аминогрупп есть в структуре аминогликозидов, тем более тяжелые повреждения почек они вызывают (прежде всего неомицин, затем гентамицин, тобрамицин, амикацин, стрептомицин). Аминогликозиды усиливают элиминацию магния с мочой, вызывают резистентность к АДГ, а фоскарнет вызывает дистальный канальцевый ацидоз и нефрогенный несахарный диабет.

Поражение почек цисплатином сопровождается энзимурией, калийурезом, потерей магния. Цисплатин преимущественно поражает проксимальные канальцы, однако при высоких дозах могут поражаться и дистальные.

Массивный гемолиз и рабдомиолиз также вызывают тяжелые тубулярные поражения вследствие отложения в просвете канальцев депозитов гемоглобина и миоглобина, которые вызывают не только механические препятствия для оттока первичной мочи в канальцах, но и вазоконстрикцию (подавляя синтазу оксида азота) и инициируют оксидативное поражение тубулярных клеток, поскольку при их разрушении высвобождаются ионы железа, которые служат центрами образования свободнорадикальных форм кислорода.

Острый интерстициальный нефрит (ОИН). ОИН возникает вследствие индуцированного ЛС и токсикантами иммунного поражения почек. Об иммуноаллергической природе ОИН свидетельствуют следующие факты:

1) он возникает у небольшого количества человек и не зависит от дозы провоцирующего агента;

2) сопровождается экстраренальными проявлениями гиперчувствительности;

3) рецидивирует после новой экспозиции с агентом, который впервые это вызвал, или после контакта с веществами, близкими к нему по химическому строению.

Доказано, что ОИН способны вызвать как почечные антигены (белки базальной мембраны канальцев и белки, секретируемые ими), так и экстраренальные, а ЛС и их метаболиты могут выступать в роли гаптенов или имитировать (молекулярная мимикрия) почечные антигены. Модифицированные экстраренальные белки (альбумин, агрегированные гамма-глобулин) также могут становиться антигенами, если они задерживаются в почках. Вероятно, аутоиммунное поражение почек опосредуется Т-лимфоцитами, которые продуцируют провоспалительные и профибротические цитокины, и повреждают клеточные элементы почек. В основном ОИН испытывает обратное развитие в условиях отмены причинного ЛС.

Морфологически ОИН проявляется интенсивным отеком и инфильтрацией интерстиция воспалительными клетками, включая лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, эозинофилы и полиморфноядерные лейкоциты. Наличие эозинофилов - весомое доказательство индуцированного ЛС аллергического интерстициального нефрита, хотя может отмечаться и при гранулематозе Вегенера. Воспалительные изменения в интерстиции сопровождаются более или менее выраженными тубулярными повреждениями (дегенеративными изменениями, тубулярный некроз, десквамацией эпителия, тубулитом и др.).

Характерным признаком ОИН является развитие острой олигурической почечной недостаточности, которая сопровождается генерализованными проявлениями реакции гиперчувствительности в виде лихорадки, кожной сыпи, артралгии и эзозинофилии. Эти явления начинаются через 3-5 дней после повторного приема ЛС, хотя в случае применения рифампицина латентный период может сокращаться до 1 дня, а в случае НПВП - удлиняться до нескольких месяцев. При анализе мочи обнаруживаются признаки пиурии (лейкоциты или лейкоцитарные цилиндры), гематурии (эритроцитарные цилиндры), умеренной протеинурии (экскреция белка, как правило, менее 1 г / сут, а в случае применения НПВС содержимое белка может превышать эту величину), клетки тубулярного эпителия в различных количествах, в 38% случаев регистрируется эозинофилурия. Признаками почечной недостаточности является рост уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови, нарушение обмена электролитов (гипо- или гиперкалиемия, рост фракционного выведение натрия). Могут наблюдаться гипохлоремический метаболический ацидоз, синдром Фанкони (тубулярная протеинурия, глюкозурия, бикарбонатурия, фосфатурия и аминоацидурия). Эозинофилия, как и эозинофилурия, регистрируется не менее чем у 75% пациентов, за исключением случаев ОИН, обусловленного НПВС. В части случаев ОИН может проявляться только бессимптомным повышением уровня креатинина и мочевины в крови и патологическими изменениями в анализах мочи.

Патогенез ОИН, вызванного ЛС различных групп, несколько отличается. Пенициллинам и цефалоспоринам в большей степени присущи генерализованные реакции гиперчувствительности в виде лихорадки, сыпи и артралгии, а также отсутствие зависимости от дозы ЛС. Для сульфаниламидов и диуретиков характерны явления васкулита, а для НПВС - нефротическая протеинурия.


Здоровье - Медикаменты и почки

Медикаменты и почки

Источник:
Категория: Здоровье | Добавил: (Дата публикации: )
Просмотров: 33 | Теги: медикаменты, Токсичность, почки | Рейтинг: 4.0 / 1


Медикаменты и почки - отзывы и комментарии

Всего комментариев: 0
avatar